老化的氧化損傷理論（自由基理論）可以回溯至1945年12月，當時哈曼（Denham Harman）在《婦女家庭雜誌》找到了醉心的研究領域。他太太海倫帶了那本雜誌回家，跟他說有一篇談論老化可能原因的文章，他讀了為之著迷。

他當時29歲，是殼牌發展（殼牌石油公司分公司）的化學家，並沒有時間細想這個議題。不過九年後，他從醫學院畢業並完成實習，成為美國加州大學柏克萊分校的助理研究員，開始深思老化科學。一天早晨他坐在辦公室裡，突然頓悟了：是自由基驅動了老化。他在2003年的訪談中回憶道：「我就是突然知道了！」

雖然之前自由基從未和老化有所關聯，但對哈曼來說這是有道理的，自由基很可能就是老化元凶。首先，他知道源自X射線和放射性炸彈的致死性游離輻射，會引發身體產生自由基。當時的研究指出，吃富含抗氧化物的食物，能減弱輻射的不良影響，暗示（後來也證實）自由基是引發輻射副作用的原因。此外，自由基是正常呼吸和代謝的副產物，隨著時間會在身體裡累積。因為細胞損傷和自由基含量都隨年紀增加，哈曼認為自由基可能造成傷害而導致老化，而抗氧化劑也許可以阻止它。

哈曼開始測試他的假說。他初期進行的一個實驗，是餵食實驗小鼠抗氧化劑，發現能延長小鼠壽命。（然而如果劑量過高，抗氧化劑會有反效果。）其他科學家很快跟進測試。1969年，美國杜克大學的研究人員首次發現體內製造的抗氧化酵素「超氧化物歧化?」（SOD），推測是演化來對抗累積自由基造成的不良影響。有了這些新數據，大部份生物學家開始接受這個概念。傑姆斯表示：「對於研究老化的人來說，自由基理論就像空氣一樣自然。這個理論出現在所有地方，也在每一本教科書裡，每篇論文似乎都間接或直接和它有關。」

不過隨著時間過去，科學家想重複哈曼的某些實驗卻遇上麻煩。理查森表示：「在1970年代，仍沒有有力證據顯示餵食動物抗氧化劑真的能延長壽命。」他假定這些由不同科學家進行的矛盾結果，只是因為實驗條件不夠嚴謹。或許實驗動物無法吸收被餵食的抗氧化劑，因此血液裡的自由基總量沒有改變。然而到了1990年代，遺傳學的進展讓科學家可以更精確測試抗氧化物的效用：直接改變基因組，來改變動物體內抗氧化酵素含量。不過理查森運用基因改造小鼠再度指出，動物體內循環的自由基含量（以及隨後造成的氧化損傷程度），和壽命長短沒有關係。

最近，加拿大馬吉爾大學的生物學家海克米（Siegfried Hekimi）製造出能大量產生一種特定自由基「超氧化物」的線蟲。海克米表示：「我當時認為這能幫助證實氧化壓力會導致老化的理論。」他也預測這種線蟲會早死。然而，他2010年發表在《科學公共圖書館．生物學》的論文指出，基改線蟲並沒有出現嚴重的氧化損傷，而且平均壽命比正常線蟲長32%。如果給予基改線蟲抗氧化物維生素C，長壽的現象就消失了。海克米推測超氧化物並非破壞性分子，反而是線蟲體內的保護訊號，能啟動基因表現，幫助修補細胞損傷......

突變線蟲的自由基研究

有別於經由氧化化學反應引發細胞損傷而導致老化，有些自由基可能是有益的。海克米的實驗室研究顯示，特定的自由基能誘發器官內建的修補機制。他們於2010年發表的線蟲實驗指出，經由基因改造而能製造大量特定自由基的突變線蟲，出乎意料的活得比正常線蟲還久。當研究人員餵食突變線蟲抗氧化劑，長壽現象就消失了。